5月1日，日军第3师和第40师石本支队从信阳以北开始西进，向泌阳、枣阳方向进攻，5日，进占泌阳、桐柏一线。5月2日，日军第13师由钟祥沿汉水东岸地区开始北上，向枣阳进攻，翌日，占领长寿店、黄家集等地。5月4日，日军第39师和第6师池田支队从随县附近向第5战区中央集团发起攻击，次日，突破守军高城、安居镇一线阵地。日军企图以中间突破、两翼迂回的战术，将第5战区主力围歼于白河东南枣阳地区。这实际上是一年前随枣会战时日军战术的翻版。
根据日军进攻的态势，5月5日下午，第5战区下令调整部署：
以第29集团军担任大洪山游击根据地的作战；
豫鄂边区游击纵队及第一游击纵队，担任桐柏山游击根据地的作战；
江防军（欠第75军）准备以有力部队东渡汉水策应右集团作战；
右集团（欠第29集团军）主力在汉水东岸围击北犯之敌；
中央集团于现地极力阻止敌人，不得已时，主力转移唐、白河西岸；
左集团指挥第2、第31两集团军及第92军，打击由信阳以北西进日军，万不得已时，转移于唐河两岸之线；
原属江防军的第75军（军长周嵒）、在江防军整训的第11集团军第39军先向快活铺、宜城间前进，归战区直辖。
至5月7日，日军各路分别进占唐河、随阳店和汪家集，对枣阳形成包围态势。守军在各阵地进行抵抗后及时转向外线。只有第84军第173师在枣阳附近掩护主力撤退时，遭优势日军围攻，损失惨重，师长钟毅阵亡。8日，日军占领枣阳，但围歼守军主力的企图落空。第5战区司令长官部由老河口退驻鄂西北均县，李宗仁仍留老河口指挥所。5月8日，日军第11集团军宣称“汉水东岸作战的目的已经完成”，下令准备汉水西岸的作战。接着，日军第3师准备在樊城东北集结，由樊城、宜城间渡河；第13师准备向南收缩，以便在宜城、沙洋附近渡河。
5月10日，蒋致电李宗仁：“希严令张自忠、周嵒各部，速向东北方猛攻当面之敌，与孙连仲、汤恩伯两部相协同，击灭敌人为要”，“应乘敌态势不利、退却困难之好机，以全力围攻捕捉歼灭之于战场附近，尔后即向应城、花园之线追击。”＇中国第二历史档案馆：《抗日战争正面战场》下，江苏古籍出版社，1987年版，第947页。＇
据此，第5战区向日军展开反攻。以第2、第31集团军及第92军由北向南，第39、第75两军由西向东，第29、第33集团军由南向北；并以第94军进出汉宜路深入京山、皂市、应城、云梦地区，攻击日军后方联络线；同时第7军及鄂东游击队，攻占了平汉线上的鸡公山、李家寨、柳林车站等据点，第92、第66两军先后克复泌阳、桐柏、明港，对深入枣阳周围地区的日军形成包围之势。
在北线，5月12日开始，第31集团军等部由东、南、北三面向正在樊城东北集结的日军第3师、石本支队逼近，并连夜进行顽强的攻击。日军粮弹不足，连日陷入苦战。5月15日12时。日军第3师第29旅旅长在致该师师长的电文中说：“敌之战斗意志极其旺盛。按目前情况看，平安返回甚难，望乞增援1个营。另外，希望在白河右岸采取收容措施（连续出现伤员）。”＇〔日〕防卫厅防卫研修所战史部：《中国事变陆军作战》〈3〉，朝云新闻社，1983年版，第197页。＇
15日正午，日军第3师在集团军坦克团协同下，开始摆脱包围，16日夜在枣阳地区集结。
日军第3师此次被围攻损失严重。据《第5战区枣宜会战经过及检讨》中称：“溯自信阳敌于东日倾力进犯时，兵力约达两万，而5月10日以后，由新野、唐河向枣阳撤退时，仅七八千余，其中虽间有向桐柏、信阳退窜者，但被我击歼数目亦在四千以上。”＇中国第二历史档案馆：《抗日战争正面战场》下，江苏古籍出版社，1987年版，第969页。＇
在南线，5月10日，第5战区右集团总司令张自忠已率部东渡汉水进到枣阳以西的峪山、黄龙垱一带，与撤退之敌展开激战。随后又奉命截击南逃的日军第13师，在枣阳南部歼其一部。5月14日张部进抵方家集，向撤退之敌近6000人进行侧击，将其截为两段。日军退路被切断遂全力向张部反扑。此时，张自忠恰与司令长官部之间通信联络中断，与北线友军难以配合，张自忠亲率第74师、骑9师及总部特务营与日军5000余人血战竟日，复激战通宵。第2天，日军调集飞机20余架，炮20余门，轮番轰击。5月16日晨，张部进至宜城东北罐子口地区与日军展开激战，在敌猛烈炮火的轰击下，被迫退至南瓜店附近。日军得知第33集团军总司令部被包围，集中全力展开疯狂围攻。张自忠数次中弹，多处负伤，仍镇定自若指挥战斗。终因实力悬殊，第74师和特务营伤亡殆尽，张自忠壮烈殉国。＇张自忠为抗日战争时期集团军总司令中最先作战殉国的一人，后追晋陆军上将。国民政府并曾于1944年8月将宣城县改称自忠县。北平、天津、汉口、徐州、济南，上海、重庆等大城市，都命名有张自忠路。＇
日军在宜城东北地区反扑得逞后，乘机大举反击。5月19日拂晓，日军由枣阳及其东北、西南一线向西北方反攻。第5战区部队猝不及防，有利的态势再度丧失，遂退往白河以西。21日，日军渡过白河，并进入邓县、老河口以东地区及樊城西北地区后，停止追击，开始撤退。
汉水以东枣阳地区的作战，日军虽突进至预定地区，但未能消灭第5战区的主力部队，相反，在守军的猛烈反击下，一度陷于被动，损失消耗超过预料。在阻抗住中国方面的反击后，虽又转取攻势，挽回主动，但锐气已大减。
5月下旬，汉水以西宜昌地区的作战开展。5月25日，日军第11集团军下达了准备西渡汉水的命令，决定以第3、第39师于5月31日夜分别由襄阳东南和王家集一带奇袭渡过汉水，合力进攻宜昌。
宜昌是国民政府陪都重庆的屏障，倚山傍水，雄踞长江上游东端，俯瞰江汉平原，是一座具有战略意义的城市。第5战区与大后方的联系主要经过宜昌。武汉会战后，即由江防军（辖3个军又1个师）负责长江以北、汉水以西的江防。
战前，第5战区得知日军可能进犯荆门、沙市、宜昌地区，但“误信敌不占宜昌之说。佥以为敌不至拿宜昌，即拿宜昌，亦不久守”。＇中国第二历史档案馆：《抗日战争正面战场》下。江苏吉籍出版社，1987年版，第971页。＇
从军事委员会到第5战区都仅仅立足于在汉水以东地区“先发制敌”，“打破敌渡河西犯企图”，＇中国第二历史档案馆：《抗日战争正面战场》下，江苏古籍出版社，1987年版，第939页。＇ 而没有认真研究倘若在汉水东岸作战失利，敌军果然西犯宜昌的情况下，对敌作战的计划。5月初，日军在河东发起攻击后，第5战区抽调江防军主力第94、第75军，以及右集团河西部队大部东渡汉水参加对日军作战，以致江防更为空虚。
日军第11集团军在汉水以东作战，遭第5战区的抗击和反击，部队损失不小，曾准备放弃第二阶段的作战。但顾虑就此停止作战，将意味着已定作战计划中途受到挫折，以后会失掉集团军统帅的权威，同时辜负了天皇的信任。因而，该集团军首脑经过激烈争论后，决定仍执行既定计划。
从5月31日19时30分起，日军第39师先进行了一个半小时的炮火准备，尔后强行渡河；24时起，日军第3师亦开始渡河。日军未受到大的反击，拂晓前大部渡过汉水。6月1日，日军第3师轻取襄阳。6月3日，日军第11集团军令第3、第39师以远安、荆门一线为目标并列南下。并令第13师、池田支队、汉水支队等部准备在4日夜从旧口镇以南地区渡过汉水西进。
江防军纵深的数线防御阵地，都是正面向东。日军从襄阳南下，由左翼横插守军第二、第三线阵地，危害甚大。当阳、荆门以北之远安、南漳等县，是不设防的后方城镇，未作任何战备。防守宜昌、当阳一带的第75军、第94军（欠第55师）又被调走，宜昌几乎成为一座空城。与江防军左翼相邻的右集团河西部队，因总司令张自忠阵亡，士气受到影响，在日军进攻下，虽奋力抵抗，终未能守住阵地，而退往鄂西北山地。
6月1日，国民政府军事委员会召开会议，决定第5战区分为左、右两兵团。左兵团辖第2集团军孙连仲部、第22集团军孙震部、第31集团军汤恩怕部和第68军刘汝明部，兵团长由司令长官李宗仁兼任。右兵团辖第33集团军冯治安部、第29集团军王缵绪部及江防军，派政治部部长陈诚兼任兵团长。以确保宜昌、襄（阳）樊（城）之目的，从西北向东南，对渡犯襄河之敌侧背攻击，压迫于襄河及湖沼地带而歼灭之。并命令熟悉江防的第75、第94军人速由汉水以东赶回汉水以西江防军归建。
6月2日晚，陈诚抵达万县，3日进入宜昌附近三游洞开设指挥所，并请准将其嫡系、驻重庆整训的第18军（军长彭善）紧急船运前线，担任宜昌守备任务。
6月4日21时，日军第13师等部从旧口镇以南地区开始渡河，5日开始西进，与由北面南下的日军第3、第39师遥相呼应。6日晚，北线日军进至观间寺——荆门一线，守军第2军退往远安；南线日军进至荆门、十里铺一线，守军第94军第55师、第26军等部退守当阳、董市间主阵地。在此时期，守军反攻部队第41军于3日克复襄阳，第77军于4日克复南漳、宜城。
8日，日军池田支队相继攻占江陵、沙市。第26军萧之楚部不沿宜沙公路向宜昌退却，以利用既设阵地逐次抵抗，而是分由董市、白洋、红花套、甘老背等渡口南渡长江，脱离战场，致使日军长驱直入。
6月9日，日军第39师向当阳发起攻击，激战至黄昏，守军第18军第11师放弃当阳。
准备担任宜昌守备的第18军率第18、第199师部队，6月8日至10日陆续进抵宜昌地区�