庆四年（1570年）任南京刑部员外郎；万历五年（1577年）任云南姚安知府，万历八年（1570年），任满致仕，专心著述。
李贽在云南姚安县任知府时，曾在自己办公的厅堂挂了一副对联：
从故乡而来，两地疮痍同满目
当兵事之后，万家疾苦早关心
李贽一生读书治学，从不中缀。70岁时，在麻城龙湖作《读书乐》曰：
天生龙湖，以待卓吾，天生卓吾，乃在龙湖。龙湖卓吾，其乐何如？四时读书，不知其余。读书伊何？会我者多。一与心会，自笑自歌。歌吟不已，继以呼呵；恸哭呼呵，涕洒滂沱。歌匪无因，书中有人；我观其人，实获我心。哭匪无因，空潭无人；未见其人，实劳我心。弃之莫读，束之高屋。怡性养神，辍歌送哭。何必读书，然后为乐？乍闻此言，若悯不谷。束书不观，吾何以欢？怡性养神，正在此间；世界何窄，方册何宽！千圣万贤，与公何冤！有身无家，有首无发；死者中身，朽者足骨。此独不朽，原与偕殁；倚啸丛中，其声振鹃。歌哭相从，其乐无穷！雨阴可惜，曷敢从容。
李贽在这首诗中，描绘了自己读书时的心情。对于李贽来说，读书就是生话，读书就是快乐。
李贽骨子里充满了一种追求个人自由与解放的反叛意识。李贽学说的一个最大特点是对封建理学进行批判。他认为，如果以孔子的是非为是非，“则千古以前无孔子”，那就没有是非了吗？孔子的作用很大，但也不能随意夸大孔子的作用。
李贽认为道学家崇尚的“经典”是骗人的。他批判道学家“存天理，灭人欲”的虚假说教，认为“穿衣吃饭，即是人伦物理”，伦理表现在日常生活之中，而不在日常生活之外。他斥责道学家是“阳为道学，阴为富贵，被服儒雅，行若狗彘”的衣冠禽兽，是“口谈道德而心存高官，志在巨富”的两面派、伪君子。他表示与假道学誓不两立。
李贽早年的自然观有唯物主义倾向，认为天地万物皆阴阳二气所生。后来他还接受了禅宗的观点，相信“万法尽在自心”，山河大地同清静本原合而为一。因而李贽的学说服膺于“心学”，并把王守仁的“良知说”，发展为“童心说”。李贽的“童心说”影响很大，它不仅成为其批判道学的理论依据，而且作为一种文学新见解，即为文要从真心中自然流出。他提倡男女平等，反对歧视妇女，还主张婚姻自主，赞扬卓文君和司马相如相爱是“同声相应，同气相求”。
明朝统治者把李贽的学说看做是“异端之尤”、“非圣无法”的洪水猛兽，加以销毁。万历三十年（1602年），礼部给事中张问达秉承首辅沈一贯的旨意上奏神宗，说：“李贽壮岁为官，晚年削发，近又刻《藏书》、《焚书》、《卓吾大德》等书流行海内，惑乱人心。”神宗以“敢倡乱道，惑世诬民”的莫须有罪名在通州逮捕李贽，并焚毁他的著作。李贽在狱中说：“衰病老朽，死得甚奇，真得死所矣。如何不死？”万历二十年（1602年）三月十五日，李贽在镇抚司的狱中用剃刀自杀，结束了他七十六岁的生命。东厂锦衣卫写给皇帝的报告则称李贽“不食而死”。
四大奇书（1）
明刻本《水浒传》
《金瓶梅》插图
在明代，中国的长篇小说创作进入高潮期，产生了号称中国四大奇书的《西游记》、《水浒传》、《三国演义》、《金瓶梅》。《三国演义》是我国第一部章回体小说，也是我国最有代表性的长篇历史演义小说；《水浒传》是中国历史上第一部描写农民起义的长篇小说；《西游记》是中国文学史上一部最优秀的长篇神魔小说；《金瓶梅》是中国文学史上第一部由文人独创的长篇小说。四大奇书由冯梦龙、李渔论定，经李卓吾、金圣叹等人批点，几百年来流传不衰，家喻户晓，在我国乃至世界各国拥有众多读者。
《西游记》
《西游记》是在一定史实的基础上，经过长期的民间流传和曲艺、戏曲、话本等的创作，最后由吴承恩做总结性的再创作而后写定。全书共100回，41个故事，于1592年由金陵书商世法堂唐氏刊刻出版。
《西游记》主要描写唐三藏受唐太宗的委托，在徒弟孙行者（悟空）、猪八戒（悟能）、沙和尚（悟净）等人的保护下，去西天取经的故事。首先写孙悟空的出世，大闹天空，这是全书的最精彩部分；然后写魏征斩龙，唐太宗入冥，刘全进瓜和玄奘奉诏取经的故事；再写取经正题，唐僧和他的徒弟们历经九九八十一难，历尽艰辛，受尽苦难，以坚强的毅力和坚定的信念，克服重重难关，终于化险为夷，实现取经的目的。《西游记》书中大部分人物以神怪妖魔的形象出现，通过他们的活动，展现了人间的美丑善恶。孙悟空艺高胆大，蔑视天纲，不畏艰险。唐憎分不清敌我，常常认敌为友；猪八戒害怕困难，私心很重，贪恋舒适生活。但他们与妖魔之间，有一道鲜明的界线，属于阵线分明的两个营垒。
《西游记》系统地反映了中国释道儒三教合流的思想体系，成功地将道教的天上、地狱和海洋的神仙体系与佛教的西天糅合到一起，并在同时体现“世上没有不忠不孝的神仙”的儒教思想。
《西游记》的成书在中国封建社会末期，资本主义萌芽已经开始出现，因此也反映出对封建体系的不满，第一次提出“皇帝轮流作，明年到我家”的大胆言论。同时这本书对神仙体系的描绘正是作者当时生活的明朝政治社会的缩影。
《水浒传》
《水浒传》取材于北宋末年宋江起义的故事。宋代说书伎艺兴盛，在民间流传的宋江等36人故事，很快就被说书人拿来作为创作话本的素材。元代杂剧盛行，有大量的水浒戏出现。宋末明初，以水浒故事为题材的话本、戏剧相继问世，最后，施耐庵把这些故事明刻本《水浒传》汇集起来，经过选择、加工、再创作，写成《水浒传》。《水浒传》如一幅长长的历史画卷，展示了宋代的政治文化，市井风情，社会景观。
《水浒传》揭示了中国封建社会农民起义的发生、发展和失败过程的一些本质。其社会意义首先在于深刻揭露了封建社会的黑暗和腐朽及统治阶级的罪恶，说明造成农民起义的根本原因是“官逼民反”。《水浒传》围绕“官逼民反”这一线索展开情节，表现了一群不堪暴政欺压的“好汉”揭竿而起，聚义梁山，直至接受招安，起义失败的全过程。其最闪光的思想在于，它将封建统治者视为“盗贼草寇”的起义农民给予充分肯定，并深刻揭示了农民起义的社会根源。
《水浒传》反映农民起义发生发展的规律，是循序渐进，步步深入，而终于全面展开的。英雄们的起义行动，是由小到大，由个人反抗，到集体行动，由无组织到有组织，由小山头到大山头，最后汇成一股浩浩荡荡的起义巨流。《水浒传》在记叙歌颂起义军的武装斗争时，还比较重视战争经验的总结，起义军战胜敌人，不仅凭勇敢，还靠智慧。
《水浒传》作者以其高度的艺术表现力，生动丰富的文学语言，叙述了许多引人入胜的故事，塑造了众多可爱的个性鲜明的英雄形象，成功地塑造了宋江、武松、林冲、鲁智深、李逵等人物形象。作者善于把人物放在真实的历史环境中，紧扣人物身份和经历刻划人物性格；善于把人物放在尖锐的斗争中生死存亡的关头来描写人物性格，还善于运用比较法、反衬法来凸显人物性格。《水浒传》继承与发展了中国古代小说与讲史话本的传统特色。故事极富传奇性，一波未平，一波又起，起伏跌宕，变化莫测。每一故事的高潮，都紧扣读者的心弦。
《三国演义》
《三国演义》是罗贯中吸取话剧本、戏曲中三国演义的精彩内容，再参照《三国志》的历史资料，再加上其他史书，结合自己的生活体验和民间流传的三国故事，寄托自己的政治理想而写成的。
《三国演义》以东汉末年及魏、蜀、吴三国历史为题材，从东汉灵帝中平元年（184年）黄巾起义写起，到西晋武帝太康元年（280年）全国统一为止，前后共97年。全书反映了三国时代的政治军事斗争，反映了三国时代各类社会矛盾的渗透与转化，概括了这一时代的历史剧变，塑造了一批咤叱风云的英雄人物。在对三国历史的把握上，作者表现出明显的拥刘反曹倾向，以刘备集团作为描写的中心，对刘备集团的主要人物加以歌颂，对曹操则极力揭露鞭挞。
四大奇书（2）
《三国演义》的艺术成就是多方面的。它成功地塑造了众多的人物形象。全书写了400多个人物，其中主要人物都是性格鲜明、形象生动的艺术典型。其中最为成功的有诸葛亮、曹操、关羽、刘备等人。诸葛亮是作者心目中的“贤相”的化身，他具有“鞠躬尽瘁，死而后已”的高风亮节，具有救世济民再造太平盛世的雄心壮志，而且作者还赋予他呼风唤雨、神机妙算的奇异本领。曹操是一位奸雄，他生活的信条是“宁教我负天下人，不教天下人负我”，既有雄才大略，又残暴奸诈，是一个政治野心家阴谋家。关羽“威猛刚毅”、“义薄云天”。但他的义气是以个人恩怨为前提的，并非国家民族之大义。刘备被作者塑造成为仁民爱物、礼贤下士、知人善任的仁君形象。
《三国演义》长于描述战争。全书共写大小战争40多次，展现了一幕幕惊心动魄的战争场面。它的结构，既宏伟壮阔而又严密精巧。时间长达百年，人物多至数百，事件错综，头绪纷繁。可作者却能写得井井有条，脉络分明，各回能独立成篇，全书又是一个完整的艺术整体。《三国演义》在艺术上的最大缺点：一是人物性格固定化，缺少发展变化，这可能是受了民间传说人物定型化的影响和历史材料的局限；二是想像、夸张有时不合情理。
《三国演义》是一部“陈叙百