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平帝元始时，王莽曾命护乌桓使者遍告乌桓百姓，拒绝向匈奴交纳“皮布税”。乌桓最早役属于匈奴，武帝元狩四年，霍去病大败匈奴左贤王，徙乌桓于上谷、渔阳、右北平、辽东、辽西五郡塞外，置护乌桓校尉监护，断绝其与匈奴的往来。此后，乌桓只是依照惯例，每年向匈奴交纳皮布税。但至平帝时，乌桓突然不再纳税，匈奴大怒，出兵掳掠乌桓妇女弱小一千多人，勒令乌桓以牲畜来赎。王莽曾命匈奴归还乌桓被掠人口，但匈奴一直拖延不遣。乌珠留单于早已对王莽强定四条约定，禁止乌桓纳税之事心怀不满，此时更被易印之事所激怒，因此，在王莽拒绝更换印绶后，遂以归还乌桓被掠之人为借口，遣右大且渠率万骑屯兵于朔方塞下，耀武扬威，伺机入侵，与新朝的关系顿时紧张起来。
就在北境剑拔弩张之时，西域又起风波。王莽妄贬诸国国王为“侯”，已激起诸国的普遍怨恨。始建国二年，贪名远著的甄丰被任命为右伯，将奉职于西域。车师后王须置离得知这一消息，唯恐甄丰索求不已，于是密谋归降匈奴，不意走露消息，被都护但钦所杀，其兄狐兰支遂率部众投降匈奴。此时，乌珠留单于不再顾及四条约定，不仅纳降，而且出兵助狐兰支反攻车师。西域戊己校尉史陈良、终带等人见西域局势不稳，匈奴又将大举进攻，于是谋杀戊己校尉刀护，自称废汉大将军，尽胁戊己校尉麾下士卒及家眷逃入匈奴，被单于任命为乌贲都尉。面对动荡不安的形势，王莽更急于立威于匈奴，竟然改匈奴单于名为“降奴服于”；召募征发天下囚徒、丁男、甲卒三十万人，遣立国将军孙建等十二位将军，准备十道并出，远逐匈奴于丁令；又预分匈奴土地为十五份，立呼韩邪单于子孙十五人为单于。始建国三年，王莽为实施分匈奴为十五单于的计划，遣中郎将蔺苞等将兵万骑，携带大批珍宝至云中塞下，企图召诱呼韩邪单于诸子，乌珠留单于之弟、匈奴右犁汗王咸与其子登、助三人在不明真相的情况下，被译者诱骗入塞，咸被胁拜为“孝单于”，助为“顺单于”，厚加赏赐，送登、助二人至长安，实际上是扣作人质。王莽公然强立单于以扰乱匈奴，乌珠留单于大怒，遣兵攻入云中益寿塞（位于内蒙土默特旗），大肆杀掠吏民。此后，单于又命令左右都尉、缘边诸王均率部入塞侵扰，大者万余人，中者千余人，小者数百人，杀掠掳夺吏民畜产，损失不计其数。王莽不顾将军严尤的谏劝，一意孤行，继续往北边调动部队，由全国各地征发民役，转输粮谷，百姓被迫放弃农耕，挽车者相望于道，天下骚动不安。部分将领士卒先至北境，因大军未曾集合完毕，不敢出击匈奴。更为荒唐的是，王莽如此大规模调集部队，只是为了向匈奴炫示武力，事先并没有制定一个切实可行的作战计划，十二名将军又未指派主帅，所以各行其事，互不相辖，大军集屯于北境，只能是空耗粮谷，疲惫士卒。不仅没有恐吓倒匈奴，反而先扰乱了自己。北境自宣帝之后数世不闻烽火之警，人民繁盛，牛羊布野；自从王莽扰乱匈奴，熄灭几十年的烽火终于再度燃起，不过数年，北境的和平景象被破坏殆尽，百姓流离失所，白骨茫茫，覆盖原野。
北境战事重起，不仅对沿边诸郡汉族百姓是一次巨大的浩劫，于匈奴民众无疑也是一场灾难。何况自呼韩邪单于归汉，昭君出塞后，在匈奴统治阶层内部始终存在着一股强大的亲汉势力。始建国五年（13年），乌珠留单于病死。此时匈奴当权大臣右骨都侯须卜当是昭君长女须卜居次云的女婿，云与须卜当一直主张与中原和好，又与於粟置支侯咸相友善，于是拥立咸为乌累若鞮单于。咸曾被王莽诱骗出塞，强拜为孝单于。随后，咸逃归单于庭，将被诱骗强拜之事都向哥哥乌珠留单于禀报。乌珠留为了羞辱咸，更封他为於粟置支侯，这在匈奴是一个贱官。咸之子助与登被胁至长安，助被拜为顺单于后不久病死，登继为顺单于。后因厌难将军陈钦在云中郡上奏，说侵扰边塞者是咸之子角。王莽大怒，于是将角的兄弟登斩首示众。不过，咸并不知道其子已死之事，继立为单于后，在须卜当、云的劝说下，决心与新朝和好，遂于元风元年（14年）七月遣人至塞下，声称欲见和亲侯王歙（王昭君的侄子），试探新朝的态度。
此时王莽的处境也极其艰难，新朝建立后实行的各项改制，基本上都陷于失败的境地，不仅没有与民更始维新，反而使本不稳定的社会更加动荡。不但中原骚乱，四境也不安宁：北境遭受匈奴侵扰；西域焉耆因邻近匈奴，率先反叛，攻杀都护但钦；西南句町王邯因怨恨被强贬为侯，被烊柯太尹（即太守）周钦诱杀，其弟承愤然起兵，攻掠郡县；东北乌桓人被强行征发击匈奴，妻子则被郡县扣为人质，后因乌桓兵逃亡，诸郡县尽杀人质，乌桓遂重新归属匈奴。而高句丽人亦不愿被征发攻打匈奴，纷纷逃亡出塞，杀死随后追击的辽西太守，王莽遂改高句丽为“下句丽”，并准备出兵讨伐。王莽正在内外交困之时，对于匈奴表示的和亲愿望自然喜出望外，急遣和亲侯王歙与其弟展德侯王飒出塞，厚赠重礼，恭贺单于继位；一面欺骗单于说其子登尚在，一面请求单于归还杀害刀护的陈良等人。单于关心其子的安全，遂将陈良等人缚还长安。而王莽这位蹩脚的政治家，除了将陈良等人在长安烧死泄愤外，再无良策进一步缓和与匈奴的关系。不久，单于得知其子登惨死的消息，一腔怒火都发泄到无辜的北境汉族百姓的身上，再次出兵大肆侵扰。
天凤五年（18年），乌累若鞮单于病死，弟左贤王舆继立为呼都而尸道皋若鞮单于。新单于既立，王莽又故计重施，遣和亲侯王歙至塞下，诱骗云与须卜当及其子至塞下，胁迫至长安，强拜须卜当为“须卜单于”，欲发兵立之。单于舆得知消息，愤然发兵，在北境不断进行侵扰，新朝与匈奴的关系被破坏无遗。王莽也无意与匈奴缓和关系，于天凤六年（19年）大募天下丁男、死囚、吏民，名曰“猪突”、“稀勇”；又广募有所谓奇技可以攻匈奴者，封以高官；欲遣严尤、廉丹击匈奴，皆赐姓征氏，号曰“二征将军”。地皇二年（21年），须卜当在长安病死，王莽以庶女嫁其子后安公耆，依然幻想出兵辅立耆为匈奴单于。不过此时各地义军蜂起，新朝政权摇摇欲坠，王莽犹如过江的泥菩萨，自身尚且难保，更遑论其他！ 二年之后，更始军兵临城下，长安大乱，王莽被杀于未央宫渐台，云与耆也死于乱军之中。新朝灭亡后，刘秀定都洛阳，重建汉室天下，汉匈关系的发展又进入了一个新的时期。
二、南北匈奴对峙
更始二年（24年）冬，更始帝刘玄为了弥合被王莽彻底破坏的汉匈关系，遣中郎将归德侯王飒与大司马护军陈遵出使匈奴，授予单于汉旧制印玺及王侯以下印绶，送还当年随须卜当、云至长安的亲属、贵人及随从中的幸存者，希望与匈奴重修往日的友好关系。然而，趁着新莽年间兵连祸结之机，重新控制西域，势力再次转盛的匈奴单于舆十分狂傲，声称：“匈奴与汉本是兄弟，只因匈奴内乱，宣帝辅立呼韩邪单于，所以匈奴称臣尊汉。如今汉朝也大乱，被王莽篡夺了皇位，匈奴出兵击之，引起天下骚动，人心向汉。王莽败亡与汉室重兴，是匈奴有功于汉，汉理应尊我。”单于舆骄横的态度，显示出匈奴内部与汉敌对的强硬势力的重新抬头，致使更始政权试图与匈奴重新和好的努力归于失败。
建武初年，汉匈关系不仅没有好转的迹象，单于舆反而趁着东汉政权初建未稳，经济凋敝，人口锐咸，百废待兴之时，联合北边的割据势力以及乌桓和新兴的鲜卑族，大规模侵扰北境。当时在北边的割据势力中，受到匈奴支持，不断骚扰中原的主要有彭宠、卢芳、张哗、李兴等人，其中以彭宠与卢芳势力最强，对北境的危害也最大。彭宠原本是更始帝刘玄的部将，后归附刘秀，屡立战功，封建忠侯，赐号大将军，因与幽州牧朱浮不和，起兵反叛，占据右北平及上谷数县后，与匈奴兵联合，攻拔蓟城，自立为燕王。但在建武五年（29年），彭宠被其苍头（奴仆）子密等人所杀，匈奴利用其侵扰东北诸郡的企图随之破灭。彭宠虽死，但卢芳仍旧与匈奴联合侵扰，北境局势依然十分严峻。卢芳是安定三水（今宁夏同心东）人，新莽末年起兵反莽。东汉初年，被三水豪杰拥为西平王，遣使与匈奴、羌人联络，被单于舆立为“汉帝”，在匈奴的支持下，占据五原、朔方、云中、定襄、雁门五郡，不断与匈奴及乌桓联合出兵侵略北边。建武六年，光武帝见卢芳与匈奴侵扰不息，遣展德侯王飒出使匈奴，以通旧好。匈奴虽然遣使回报，但单于舆以冒顿自比，态度倨傲，与卢芳联合侵扰北边如故。建武九年，光武帝因遣使修好无效，派大司马吴汉等率五万余人击卢芳，匈奴出动骑兵增援，汉军因作战不利退兵。此后，汉军虽连年在北境防御作战，但功效不著，依然无法遏制卢芳与匈奴日益猖獗的侵扰势头。虽然后来卢芳势穷投降，被光武帝封为代王，匈奴并没有因此而停止入侵。当时辽东、渔阳、上谷、中山、代郡、上党、天水、扶风（治长安，今陕西西安）等郡国（大体相当于今辽