十三年（公元208年）春天，孙权###江夏郡，周瑜任前部大督。
那一年九月，曹操入了荆州（今湖北襄阳一带），刘琮率领部下投降，曹操得到荆州水军、船、步兵几十万之多，孙权的将士听到这消息都害怕了，孙权于是召集部下问计，参加会议的人都说：“曹操好像豺虎，藉着汉朝丞相的名义，劫持皇上征伐各处，动不动就拿朝廷威胁人，今天我们如果反对他，事情会更不顺利。况且孙将军的大势，可以阻挡曹操的，是一条长江，现在曹操已得到荆州，占据大片土地，刘表所训练的水军，作战舰支，数目上千，曹操都给它布置在沿江，再加上武兵，水陆军都可以开到下游来，这样长江的天险，跟我们共有了。再谈势力大小，更不必说，愚臣等以为不如欢迎他吧。”周瑜却说：“不然，曹操名虽称作汉朝丞相，其实是汉贼，将军凭仗神武雄才，再仗着父兄的功劳，割据江东，地方有几千里之大，兵精足用，英雄们都喜爱这里，正该当横行天下，为汉家除去这残恶的人，况且曹操自己来送死，怎样能欢迎他呢？请我为将军筹划一下，如果北部情形已经平安，曹操没有内忧，怎能耗费长久时日，跟我们争疆土，又怎样能跟我们在水军方面比胜负呢？何况北方并不平安，加上马超、韩遂还在函谷关以西，成为曹的后患。再说，放下鞍马，驾驶船支，跟吴越争权，本就不是中原人所长，又逢上大冷天，马没有草吃，驱使中原士兵远来到江湖之间，水土不服，必然生病，这许多条款，在用兵上都是大患，然而曹操竟冒险去作。所以将军捉拿曹操，应该就在今天。我周瑜请拨精兵三万人，进驻夏口（今湖北武昌），保证为将军打败了他。”孙权说：“老贼要灭汉朝篡位已久了，只是怕二袁、吕布、刘表和我而已。现在几位英雄都消除了，只有我还在，我和老贼，势不两立。您说该当攻击他，很合我的意见，这真是上天把您送给我的。”
三国志卷五十四 吴书九（2）
那时，刘备被曹操打败，要带部下过长江南来，和鲁肃在当阳县（今湖北当阳）遇见了，就一同商量办法，刘备进兵到夏口（今湖北武昌），派诸葛亮来见孙权。孙权就让周瑜、程普等跟刘备合作抵抗曹操，两方相对于赤壁（今湖北嘉鱼县），当时曹操部队已然害了病，战事一开始，曹军就败下来，退到江北，周瑜等部队在南岸，他部下一位将军黄盖建议说：“如今敌兵多而我兵少，难以跟他们作持久战，但是看见曹军战舰是首尾相接的，可以用火烧的方法，打败他们。”于是用战舰几十只，上面装满了柴草，里面再灌上膏油，外面裹上帷幕，上边竖立旗帜，而且先给曹操去了信，假装投降。又豫备了舢舨，系在大船后面，排整齐了向曹军方面驶去，曹军官兵们都相信了黄盖投降的括，一个个伸长了脖子观望，都说黄盖带着船投降来了，黄盖驶下来的船，却按时点着了火，那时风又猛，大火一直燃烧到了岸上，连军营也着起火来。一会儿，漫天遍野都是烟火，曹军人马烧死、淹死的非常多，只好掉头向后逃跑，回去保守南郡（今湖北东部和南部）。刘备、周瑜的部队联合追赶，曹操只留下曹仁等人守住江陵城（今湖北江陵），他自己逃回北方去了。
周瑜和程普又率兵向南郡，挺进，跟曹仁对立，相隔着长江，双方没有作战。周瑜又遣甘宁进兵夷陵县（今湖北宜昌），曹仁派兵包围了甘宁，甘宁急向周瑜求救，周瑜用了吕蒙的计策，让凌统驻守后方，他亲自跟吕蒙去救甘宁，于是解了围，之后，周瑜渡过长江，向北岸进军，准备定期大战。周瑜骑着马亲自上阵攻击，恰巧敌人的箭射中了他的右肋，受伤很重，只好退下阵来。以后，曹仁知道了周瑜受伤卧床不起，就想利用机会率兵上阵攻来，周瑜不得已只好起身，巡视各兵营，给部下打气，曹仁才退了兵。
赤壁战后，孙权任周瑜为偏将军，兼南郡太守，将下隽（今湖南沅陵东北）、汉昌（今湖南平江）、刘阳（今湖南浏阳）、州陵（今湖北监利东）作为奉养他的城池，驻扎在江陵。刘备以左将军头衔任荆州牧，州治在公安（在江陵对面，长江南岸）。刘备上吴国京都去见孙权，周瑜为这事上书给孙权说：“刘备是一个雄鸷狡诈的英雄，加上关羽、张飞熊虎般的大将，决不肯长久屈于人下的。愚见是让刘备搬到吴国来住，给他建筑漂亮的宫室，多预备美女玩物，满足他耳目的嗜好，关、张二人要分开，各置一地，派遣我这样的人，监督他们攻战，这样，大局才能安定。现在若割给土地成为刘备的本钱，又让三人聚在一块，恐怕像蛟龙得到云雨，终归不是养在池中的动物呀。”孙权却以为曹操盘据北方，我们该广泛地收纳英雄，又怕刘备不容易控制，所以没有采纳周瑜的建议。
那时，刘璋作益州（今四川）牧，又受着张鲁的侵扰，周瑜为此上京城见孙权说：“现在曹操新受了打击，内心正在忧闷，不敢跟将军作战。请允许我和奋威（孙瑜号奋威将军）一同进取蜀郡（四川），得到蜀郡后再并吞张鲁，留下奋威固守那地方，好跟马超相连合，我回来和将军进占襄阳（郡名，今湖北襄阳一带），这样压迫曹操，就能打北方的主意了。”孙权允许这计。周瑜就回江陵预备行装，不幸走到巴丘（今湖南岳阳，和前面巴丘不同）时，就因病去了，才三十六岁。孙权为他穿素服追悼，左右人士无不感动。棺材运到吴国时，孙权又远到芜湖迎接，一切治丧用的财物，完全由官方供给。又下令说：“已故的将军周瑜、程普所有的用人宾客，都不可以追问事情。”早先，孙策和周瑜为朋友之交，太妃——孙策的母亲又让孙权称周瑜为兄。那时，孙权只有将军的地位，各将领对他的礼貌还很简单，但是周瑜总是先向孙权敬礼，按臣下的规矩。周瑜性情又宽厚，所以许多人都喜欢他，只有和程普不和。
周瑜年轻时，对于音乐就有研究，虽然喝过三爵酒，如果听出乐音上的错误，仍然知道，听出来就回头注意，所以当时有句歌谣是：“曲有误，周郎顾。”
三国志卷五十四 吴书九（3）
周瑜生有两儿一女，女儿嫁给太子孙登，儿子周循当选驸马，任骑都尉，为人像周瑜，但是早年就死了。第二个儿子周胤，先任兴业都尉，妻子是宗室孙家女儿，他部下有一千兵士，驻在公安。黄龙元年（公元238年）封为都乡侯，以后因为有罪，发遣到庐陵郡（今江西吉安一带）。赤乌二年（公元239年），诸葛瑾、步骘为周胤连名上禀说：“故将军周瑜儿子胤，早先蒙恩，受封为将军，他不懂得修养享福，不会立功报恩，甚至于放纵情欲，自己招来罪罚。臣觉得从前周瑜蒙受宠任，在朝时有如心腹，在外有如爪牙，奉命出征，亲冒刀枪的危险，竭尽忠诚、服从命令，视死如归，所以能在乌林（今湖北嘉鱼长江北岸）摧毁了曹军，在郢都（今湖北江陵）打败了曹仁，发扬吴国威德，震动了华夏，那些蠢蠢而动的蛮人，也没有不服从的。虽然周朝的方叔，汉朝的韩信、英布，也比不上周瑜。自古凡是抵抗外患为国家除灾的臣子，帝王没有不看重的，所以汉高帝封爵的誓词是：‘让黄河像一条带子，让太山像一块磨刀石，你的国要永远存在，而且延长到后代去’，用丹书来发表命令，所订盟约，收藏在宗庙里，保留到无穷的后世。意思是让功臣后人，一代一代传下去，不只是子孙，而且到了再远的后代，酬答尽忠之士，表扬功臣，诚心施恩，十分深厚，目的在劝戒后人，知道受命的臣子，为国死亡也不后悔。何况今天周瑜去世不久，可是他儿子周胤已降为平民，实在令人伤心。愚臣想皇上聪明和古圣先贤一样，恩典及于后世，所以我们替周胤陈情，请免了他的罪，照旧让他领兵，恢复他的爵位，好比一只早晨不鸣的鸡，有机会再鸣叫一回，带着罪的臣子，再施展一下才能。”孙权答复说：“最亲近的旧功臣，和我共同奋斗的，周公瑾就是一位。实在不能忘记。当初周胤年轻，本来没有功劳，我给了他精兵，任他为将军封为侯爵，就是不忘公瑾的原因。但是周胤仰仗官爵，醉酒、淫乱、行为放肆，虽然屡次训告，都没改过。我和公瑾，情如兄弟，当然希望周胤有成就，而且希望无穷。无奈周胤这样有罪，不便就恢复他的官爵，而且这痛苦是试验他，叫他自己觉悟。如今二位诚心引用汉高祖河山的誓词，我真觉得惭愧。虽然我比不上汉高祖的德行，也愿意学习。只是事实如此，不能顺从二位的美意。既然是公瑾的儿子，二位从中间成全，如果他能改悔，也就不怕没官爵了。”诸葛瑾、步骘禀告刚呈上，朱然和全琮也一样为周胤陈情，孙权才答应了。但是，周胤却因病死了。
周瑜的侄儿名峻，也因为周瑜的功劳作了偏将军，带领官兵一千人。周峻去世后，全琮上表请许周峻儿子周护作将军，孙权说：“当初打败了曹操，开展国土到荆州，都是公瑾的功劳，未尝忘记。初听见周峻去世，本来愿意用周护，只是周护性情、行为都不好，用了他正好作祸，于是停用了。但我惦念公瑾，哪里会停止呢？”
鲁肃，别号子敬，是临淮郡（今安徽东北部）东城县（今安徽定远）人，生下时父亲已去世，跟祖母住在一起，家里有钱、好施舍。那时天下已乱，鲁肃不顾家务，把财货施舍别人，以至于卖了田地，来交结贫家和有才能的人，所以得到家乡人的赞美。
周瑜作居巢县长时，带领几百人特意去拜访鲁肃，并且求帮助粮食，鲁肃家里有两仓米，每仓三千斛，就让给周瑜一仓，周瑜知道了鲁肃的特点，交情更亲密了，好像吴公子季札跟郑国子产的情感一样。袁术听说鲁肃的美名，就命他作东城县长，鲁肃看袁术作事没有条理，不