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这个报告激怒了陈友谅，促使他要用手头的部队去攻打明军。它达到10万人马，是一支很大的部队，但没有超过明的南京军队，而且它只代表陈友谅领土上整个军事潜力的一部分。陈友谅的舰队向下游行驶，并于1360年6月11日抵达太平。指挥3000名守军的明军将领花云拒不投降。陈友谅的士兵向面向陆地的城垣进攻了三天，都迄无成效。陈友谅于是想用他舰队中的更大船只来突击面江的城墙：即叫他的士兵从高高的船尾去攀登城墙。只要攀上了城墙，他们就能轻易地制服弱小的明方守军。花云被俘，但拒绝降顺，壮烈牺牲。陈友谅很欣喜他的胜利；这种战法可通用于整个长江水域。他继续往下游航行，于6月16日命令他的舰队泊锚于采石码头；这里是明军在1355年过江的地方。他在这里把天完的傀儡皇帝徐寿辉打死，自己称帝，建立汉王朝。登极的仪式是在一个为此目的征用的庙宇的庭院中举行的，但被一场夏季暴雨所打断。新皇帝派了一个使节去见张士诚，请他从背后夹击南京；陈友谅则准备自己率舰开往南京。
明军领袖获悉太平已于6月18日失陷。他们的士兵固然和汉军的士兵一样多，但他们的水军只有人家的1/10，从1355年以来他们的大多数扩张都在陆上进行。汉军能够在江上随意航行，攻打像太平那样的沿江城市，其中包括扬州（运河上的江北城市）、镇江和江阴（靠近吴的边界）。如果明军在陆地上追击他们，明军就会冒消耗力量和遭受汉军攻击的危险。朱元璋的将领们提出了孤注一掷的建议：有人建议陆上进军太平，另有人建议放弃南京，坚守城东的紫金山。
朱元璋否决了这些建议而实施李善长和康茂才所拟的一个计划，其中包括把陈友谅诱上岸来，引他进入预定地点，设伏打他。康茂才在1356年投降朱元璋以前曾在陈友谅军中服过役；他有一个做两面间谍的仆人：此人一面向陈友谅报告军情，一面又把汉军的动态带回到明营。很显然，他只忠于康茂才。康茂才利用他带信给陈友谅说他将倒戈，并将把从长江到南京西城墙的三叉江上的木制江东桥挪开，让陈友谅的水军经过秦淮河直抵南京城墙之下。这仆人带回了陈友谅的口头允诺，据史料说，朱元璋为此命令李善长连夜重造了一座石桥。这样，朱元璋就有意地破坏了他自己的计划，但是他已经算计出了陈友谅在康茂才如果不倒戈时的应变计划，因而这就使得有可能进行一次更具决定意义的伏击。
朱元璋预先在大胜关埋伏了杨靖，在江东桥埋伏了康茂才，在新河河口埋伏了赵德胜：这三支人马是防止汉舰通过沿南京西面城墙流到长江的那些狭窄的河港网络驶抵南京城墙。他们把些尖头的“莲花”桩打到岸上，防止敌船运兵登陆。当江东桥的埋伏正在实施的时候，陈友谅的幼弟陈友仁已经统率一万人马往下游驶来。他在新河口之北的龙湾登陆，袭击并俘获了驻守在城正北方的邵荣的明军。他于是竖立了栅栏，等待大军的到来。
龙湾是比江东桥好得多的一个伏击的地方，因为龙湾和新河之间的一片开阔地可以使大多数汉军上岸，而设伏的明军仍能借平原之北的石灰山作屏蔽，如果进行得顺利，随时可以在后面打击汉军，还可以切断它与长江的联系。朱元璋的如意算盘是，如果康茂才的倒戈没有兑现，陈友谅会在龙湾上岸。他派了常遇春带三万人去石灰山静候伏击，让徐达兵团等在南京的南城外面，如果必要他从这里可以驰援杨靖和康茂才，然后朱元璋自己带领预备队驻扎在城墙西北处当时称为卢龙山（人们通常称为狮子山）的地方；他在这里俯瞰长江和整个战区。朱元璋下令，挥动红旗表示敌军的到来，从他的卢龙山驻地挥动黄旗时则是命令石灰山的部队出击。明军水军被派往下游，陆军则到达指定地点，等待天亮。
6月23日晨，陈友谅率舰队向下游行驶，攻打大胜关。这里的港汊因太窄而不能用，特别是在对付杨靖的坚强抵抗时更是这样。陈友谅突然停止行动，向江东桥驶去。他看到这桥是石头的，康茂才也没有来接应他。他怕江东桥这里有埋伏，就向长江返航，并直驶龙湾。汉军在龙湾弃舟登陆，在平原上整队。朱元璋在卢龙山顶上把他们看得一清二楚。他下令他的士兵吃好喝好和休息好，准备战斗。
下午的天气闷热不堪；当一阵雷暴来时，朱元璋挥动红旗，让他的军队向北跨过平原，直指汉军栅栏。汉军的反应是向他们开过来，离开了长江；陈友谅正在抓住另一支貌似孤立的明军部队不放。当暴雨停止的时候，朱元璋命令击鼓进攻，然后又命令举起黄旗。朱元璋和冯胜的军队攻进汉军后卫，迅速打赢了这一仗；汉军阵线七零八落，它的士兵纷纷逃命。那些逃到江边的兵卒发现已经退潮，他们的许多船只已搁浅在泥滩上。
明军因此俘获了100艘大舶和数百条小船，可能占汉军舰队的半数以上。这些船只使明军在1361年和1362年的长江战争中稍稍占有优势。陈友谅及其大多数人马挤进那些能够开动的小船上逃命；他们多数人逃到九江，尽管有明军跟踪追击。汉军在战场上留下了20000具尸体，7000名俘虏；这些俘虏中的多数人是赵普胜的部下，他们都高兴地又同朱元璋部下的老战友们会合在一起了。陈友谅在江西的地位因他的失败和他个人部队的损失而受动摇。主动权转到了明军手里。在龙湾战斗尚在进行的时候，胡大海从浙江进犯江西，夺取并守住了广信府府城。这个行动打开了明军在陆路攻占江西全境的前景。
朱元璋企图征服江西，1361—1362年朱元璋由于仍在全神贯注于同张士诚的长期冲突，他一直等候到了1361年年中才试图利用1360年对陈友谅的胜利。1361年朱元璋向上游进军，胜利地把陈友谅赶出了九江；并封锁了他在武昌的残余部队。朱元璋于是花了1361至1362年的冬天降服了江西各城池。他如果吞并全江西，这本来会使得朱元璋在力量对比上极占优势。可是，朱元璋也很失策。他在江西完全到手之前却离开了南昌，因此他只能调回武昌地区的部队来镇压随后出现的叛乱。当他离开南京的时候，浙江爆发了叛乱，接着在他的最高级指挥官中发生了叛逆事件。其结果是陈友谅得以放手重新武装，并进攻摇摇欲坠的明政权。
陈友谅在回到九江以后，胜利地重建了他的权力，但是由于他的失败，他的威望大不如前。朱元璋也正在这时回过头来专心应付吴军。他给江西留下来的兵力却不足以瓦解汉政权。胡大海任命他的养子胡德济为广信府同佥；他们父子两人击退了汉军想重新夺取此城的企图。邓俞促使江西中部的浮梁县城叛而投明，但其他州府城池未起而效尤；它们的领袖们仍然忠于陈友谅，虽然他们在1360年或1361年并未给他以任何支持。到了1361年年中，情况已经变得很明显：除非明军主力大举进犯，这些城市是不会投降的。后来，在1361年8月24日，汉军方面的将军张定边以突袭手段重占安庆。明军巢湖将佥院赵仲中逃往南京；朱元璋杀了他，把他的职务和他的巢湖徒众转交给了他的弟弟赵庸。以前龙湾战斗的结果之一是安庆落到了明军之手。它再次被对方拿去则是一个严重的挫折，这件事最后使得朱元璋相信，尽管在明军远离南京在外作战之际有吴军进攻的危险，明军也必须全力进攻汉军。
1361年9月11日，朱元璋率水军从南京启航上驶。他们于19日抵达安庆，并摧毁或俘获停泊在那里的船只。他们没有拿下城来，但是他们绕过了它，继续上驶，并于23日到达鄱阳湖的入口处——湖口。明舰到来的消息使得本来摇摇欲坠的汉政权更加震动不已。在航程的中途，两名汉军将领丁普郎和傅友德率他们的舰队投奔明军。汉军巡逻艇发现了在湖口外的明军舰队，把消息及时带到了九江，使陈友谅能部署自己的水军迎战。占优势的明水军从两侧包围汉军阵线；在损失了一百多艘大小战船后，陈友谅把舰只撤退到九江以南湖内的天然良港中去。那天夜里，他又叫士兵们上船，再次出航，躲过了敌舰的耳目。他上驶至武昌；在这里他的权力仍然是未受到挑战的。
次日，明军从江面上猛攻九江城垣，利用架在船尾上的云梯。拥有这种装备的这种船只可能本来是陈友谅的，并且是在头一年攻打太平时就已经这样装备起来了的。朱元璋于是派徐达带领一支舰队去追赶陈友谅。徐达没有能阻止陈友谅到达武昌，因此抛锚于汉阳城外；他攻城，但没有拿下汉阳。可是，他利用这种形势一直封锁陈友谅到1362年4月。
朱元璋自已在九江督率主力部队，他同时发动了一场基本上是政治的攻势，想迫使江西各州府城池投顺过来。到了10月2日，南康、饶州和建昌都派了使节来拥戴明政权，湖北东部也有三个城市已经这样办了。朱元璋这时不想把他自己的军队放在这些城市，因为那样就会不利于其他人投降。他继续谈判，想让南昌这个省会和重要城市投顺。等待政策变得越来越危险了；张士诚最后有了活动的迹象，派兵围了太湖东南边的长兴，使常遇春于12月不得不被派前往救援。明军一方面要阻住张士诚，一方面要牵制陈友谅，同时还要拿下江西：他们的战线确实铺得太长，太危险了。
当邓俞于12月9日攻占了抚州（今临川，距江西的南昌东南仅60英里）的时候，汉军驻南昌的总指挥官、行省丞相胡美最后请求议和。他的主要要求是这样的：他的部队参加明军，但必须保持原建制，由他自己统率。朱元璋允许他保留他的大部分军队，条件是要他放弃南昌，在明军主力部队中服役。胡美同意了这个条件，他后来在明朝被封了爵位，但是他没有能够说服他所有的部下。1362年2月10日，朱元璋把明军主力开进了南昌�