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此后，信长修筑北之庄城，柴田胜家被任命为城主，受领越前九郡中的八郡为封地，而大野郡则被封给金森长近和原长赖。府中周围两郡被封给佐佐成政、前田利家和不破光治，他们作为胜家的助手，协助其治理。北陆地区的防务交给胜家负责，但信长对胜家并不放心，立下九条法规约束于他，因此胜家只是信长代为管理北陆的工具。十一月廿八，信长让位于嫡子织田信忠，并将美浓、尾张两国封给他，自己则专心于国内统一战争。
天正四年（1576）正月，信长命丹羽长秀在近江的安土山筑城，作为自己新的居城，京都等地的优秀建筑师参与设计，动用了一万民工。安土城位于海拔一百多米的安土山山顶，在突入琵琶湖的半岛上，三面临水，东西与丘陵相连，西北依靠安土山。城高65米，城下建大道，沿道有寺庙、武将居所和民房。本丸、二之丸都建于丘陵之上。本丸内的天守阁被改称为天主台，共分七层：
底层是石制粮仓；第二层，墙壁贴金，撑柱二百零四根，绘百鸟及儒者；第三层，撑柱一百四十六根，绘花鸟及贤者；第四层，撑柱九十三根，绘松竹等；第五层，三角形，无绘；第六层，信长亲自设计成八角形，外柱红，内柱包金，雕栏刻龟龙，外壁绘恶鬼，内壁绘释迦牟尼给十大弟子说法图；最高层，内外壁包金，四柱雕龙。真可谓宏伟壮观，前所未有，安土城也是"；安土时代"；名称的由来。安土者，平安乐土也。
二月廿三，安土城尚未竣工，信长便移居了进去，借这座宏伟无比的城堡，向天下彰显其无上权威和雄霸天下的野心。工程持续了三年，至天正七年（1579）正月，整整三年才完成。竣工后，信长又命南化和尚作《江州安土山记》，以向世人颂扬安土城。
信长选择安土城为本城是为了方便其政治统治：该城西通京都；靠近羽柴秀吉的长滨城和明智光秀的阪本城，便于联络二人；离长滨城外的国友村，即信长的火枪作坊较近；从安土城方便出兵攻打本愿寺、武田氏、上杉氏。
四月，信长再次出兵石山本愿寺，派明智光秀、荒木村重、细川藤孝和原田直政从海陆两路展开进攻。本愿寺显如集结了万余人马，用密集的火枪和弓箭还击，织田军不敌败走，原田直政殁于阵中。信长闻之大怒，亲自督战，并率精兵三千，攻克四天王寺，杀到城户口，讨杀敌兵两千七百余人。随后，信长在石山周围筑寨十余座，命佐久间信盛、松永久秀、水野信元等驻守，企图切断本愿寺与外界的联系。
显如急忙派人向毛利氏求援，前将军足利义昭此时也在毛利氏庇护之下。在显如和义昭的请求下，毛利氏当主、毛利元就之孙毛利辉元决定出兵增援，雄霸中国地区的毛利氏终于出动了。辉元派强大的毛利水军从海上攻向石山，毛利水军主要由严岛合战中身手不凡的濑户内海贼因岛、来岛和能岛的村上氏，以及沼田等所辖水军组成，战舰六百余艘。
七月十五，两方在木津川口发生激烈海战，织田水军三百余艘仓忙迎战。毛利水军使用密集的火箭和焙烙玉（焙烙玉：火药球）攻击织田水军，轻易地将其歼灭，织田水军将领沼野传内、真锅七五三兵卫 等全部阵亡，第一次木津川海战以织田军的惨败而告终。粮草物资从海上源源不断地输送进本愿寺，致使信长围困石山的计划惨遭失败。
本愿寺外打得热闹，北陆地区又炸了锅。柴田胜家虽然勇武过人，对内政却不甚了解，使用过激方式管理北陆地区；致使越前、加贺一带再次爆发大规模一向一揆。面对如此局面，胜家决定实行“刀狩令”：百姓禁止持有武器，抗拒不交者，按一揆众处罚，安心种地者有奖。越前地区有大量的朝仓氏旧部；他们认为没收刀枪是对武士的极大侮辱；于是纷纷加入一向一揆；致使一向宗实力大为增加，一揆也闹得越来越激烈。胜家在前田利家和佐佐成政帮助下，倾全力终于在鸟越城讨杀本愿寺代官铃木重泰，重新控制了越前。
平定越前后，信长命胜家攻打臣服上杉氏的加贺、越中两国。见柴田军来势汹汹，当地豪强迅速分化成两派，一部分倒向织田氏；另一部分向上杉谦信求援。谦信领越后军一万五千人，自春日山城出发，迅速攻占了越中，并趁势占领了除畠山氏据守的七尾城之外的能登国全境。不久，七尾城被上杉军围攻，城中首臣 长纲连 与织田氏交厚，急忙遣其弟长连龙向信长求救。胜家得知谦信亲来；也立刻派人去安土城求援。信长发出动员令，命织田氏各领地的家臣带兵增援。
天正五年（1577）八月，织田军兵马聚集北之庄城，一时间名将云集。军议上，羽柴秀吉道：“加贺地形狭窄，不利大军展开。谦信与信玄战，善用小队，吾以为应将谦信诱至越前，由主公亲自迎战。”胜家满心瞧不起秀吉，半带羞辱道：“谦信虽勇，吾亦不差。汝这猴子，本一农夫，岂知军机。吾定要迎敌于加贺；生擒此贼。”秀吉恼羞成怒，甩袖离开会厅，率所部返回长滨城。
九月，谦信闻报，织田军以胜家为总大将，率各路兵马共五万人，浩浩荡荡渡过手取川，攻入能登。此时，七尾城已被上杉军围困四十余日，城内发生了疫病，大量士兵感染而死，年仅五岁的当主畠山春王丸也不幸夭折。谦信以畠山氏旧领为条件，引诱游佐续光作内应。九月十五，游佐续光又联络温井景隆，于七尾城内反水，讨杀长氏一门百余人，随后开城投降。继越中之后，能登也被谦信纳入囊中。越中、能登、加贺三国豪强率两万兵马增援谦信，以上杉军为主力的联军共三万五千人。
织田军在木津川被毛利水军重创，现在谦信又率生力军连克越中、能登，此时的信长似乎又有陷入被包围的危险。松永久秀本以为信长会把大和国封给自己，令他失望的是信长却给了筒井顺庆，因此久秀怀恨在心。见各地又掀起了对抗信长的势头，久秀以为信长会亲率大军抵挡谦信，于是他再也坐不住了。同年八月，久秀及其子松永久通从围攻本愿寺的军队中潜回居城信贵山城，宣布背叛信长而独立。当得知信长仍坐镇安土城时，惊得他不知所措，龟缩城中不敢妄动，并派人向毛利氏求援。此时，织田军主力不是在围困石山，就是已奔赴加贺，安土城附近只有长滨城的羽柴秀吉所部八千人，久秀真是坐失良机。
九月廿三，上杉军进驻加贺的松任城。与此同时，一路北进的织田军渡过手取川后，才发现松任城已被攻陷。织田军远道而来，疲惫不堪，强攻松任城只会损兵折将。胜家急令全军撤退，但为时已晚，手取川河水暴涨，水流湍急，根本无法渡河。胜家只得在北岸背水布阵：
左前：前田利家所部六千四百人。
右前：佐佐成政所部五千四百人。
左翼：丹羽长秀所部一万一千人。
右翼：池田恒兴所部八千人。
本阵：柴田胜家所部两万人。
正如秀吉所言，加贺地形狭窄，织田军无法完全展开，被压缩成一团。谦信见地形狭窄，便令能登、加贺和越中的援军作为后备，只以上杉军布成擅长的车悬阵。
以逸待劳的上杉军开始发送攻击，一万五千人马分成多支分队，布成“车悬阵”，轮番冲向敌军。虽然织田军奋力抵抗，但狭窄的地形使得大军拥挤在一起，无法发挥人多力量大的优势，后军无法支援前军。此去彼来的上杉军每次都是几百骑的小股部队，致使织田军最前面的部队疲于抵抗，狼狈不堪。胜家见状，急令位于后面的火枪队上前，企图击退越后铁骑。谦信见敌军阵形有所变动；下令刚攻击完的部队在敌军左方待机。当火枪队冲到阵前时，谦信命待机部队重新杀向敌军，火枪队未及排好阵形，就被骑兵冲得零星四散，织田军前锋部队也随之溃退。
只见上杉军阵中亮出一面大旗，上书一个“龙”字，这是总攻的信号。上杉军全线出击，织田军则全线崩溃。胜家见势不妙，急忙联合前田利家和佐佐成政聚集侧近卫队千余众奋力抵抗，后队的丹羽长秀和池田恒兴也返回迎战。上杉军骑兵遭受阻击，谦信随即引兵后撤。胜家这才松了一口气，督促士兵赶快渡河向南岸撤退。渡到一半之时，织田军士兵忽然听到地动山摇之声，回头一看，不由得大吃一惊，只见八千上杉骑兵突然返身杀来。织田军吓得争先恐后地向对岸游渡，或遭践踏而死或溺毙，河中飘满浮尸。上杉骑兵追上岸边和浅水处的敌兵，挥刀斩杀，讨取千余人。织田军残部一路逃回北之庄城，紧闭大门，并派人向安土城求救。谦信打扫完战场后，率得胜之师返回春日山城。不久，织田信忠、泷川一益等率尾张、美浓的三万三千兵马赶到北之庄城增援；可再找上杉军，已杳无踪影。手取川合战，谦信完美的战术指挥使织田军损失两千余人，信长的北上计划搁浅。
信长闻败报，勃然大怒，道：“猴子临阵退缩，致使北上失利，实是可恶。”无辜的秀吉背负了战败的罪责，被信长关了禁闭。此时的松永久秀原以为谦信会趁势率兵南下，与信长一决高下，谁料他竟退回了越后，久秀懊悔地直拍大腿。信长听说久秀反水，立刻赦免了秀吉，命其率近江国兵马，与织田信忠的尾张、美浓军队会合，*久秀。十月初，织田军包围了信贵山城，信长派人传话说，如果久秀交出珍藏的天下闻名茶器“古天明平蜘蛛釜”，便饶其不死。久秀知道这只不过是信长的缓兵之计罢了，自己两次投降，又两次反水，凭信长为人决不会饶恕自己，于是断