容易陷入敌军的重围之中，刘尚兵团的全军覆没就是一个例子，所以马援作战非常谨慎，这个战术引起了副将耿舒的不满。
耿舒是东汉开国名将耿弇的弟弟，也不曾听说这个人有何军事才能，却不断地抱怨马援的战术，他在写给哥哥耿弇的信中，把马援比作西域的小商小贩，“伏波类西域贾胡，至一处辄止。”其实这正是马援勇猛背后的稳重与谨慎。马援一路连战连捷，一直打到下隽，已经逼近到武陵蛮的心脏地带。
此时在马援面临有两条道路可以选择，一是穿越壶头山，这条线路的优点是路程短，但是山岭陡峻，丛林密布，水流湍急；第二条线路是绕行充县，先剿灭充县一带的蛮夷军队，这条线路相对安全，便于大军穿行，但是路途遥远，使得大军的后勤补给十分困难。
在选择进军的线路上，马援与耿舒的意见相左，耿舒建议走充县这一线路，而马援则认为绕行远路，既耗时间，又耗粮草，不如穿越壶头山，直插向蛮夷的咽喉地带，只要蛮夷的主力被击破，充县的敌军将土崩瓦解。
由于马援与耿舒相持不下，只好将两种方案呈报洛阳政府，请求皇帝的裁决。深谙兵略的光武帝刘秀显然支持马援的方案，于是四万大军开始了一次艰难的行军。
武陵蛮深知壶头山战略地位的重要性，一旦壶头山被马援兵团占据，那么蛮族主力将被困死在山间地带，所以派出重兵据险而守。壶头山战役战得十分艰难，加之南方河流进入汛期，河水暴涨，水流湍急，汉军的水师军舰无法顺利沿河发动攻击。炎热的天气使得传染病迅速蔓延，汉军的许多士兵都得病，主帅马援也不幸身染疫疾。
马援将指挥部设在河岸岩石凿开的洞穴里，以避热腾腾的暑气。毕竟是上了年纪的人，身体的免疫力差了许多，但是马援还是忍着病痛的折磨，拖着羸弱之躯，走出洞口，观察敌情，坚持指挥大军作战。马援顽强的意志力令左右侍卫感动不已，无不为之流涕，马援就是以这种精神感染与鼓励战士们奋勇作战。
但是马援毕竟是人不是神，他的病情不但没有好转，反而越来越恶化，终于他倒下了，再也爬不起来了，他的双眼依然是炯炯有神，目光仍然那么坚毅，但他听到了死神的召唤，他没有后悔，坦然接受。是啊，为国家而战死在沙场上，不正是自己的夙愿吗？死亡是生命的组成部分，能够以自己选择的方式平静走向死亡，不也是人生最后的幸福吗？
马援合上双眼，仙然而逝，时年六十三岁。这位伟大的将领，生前为国家南征北战，建立不朽的功业，身后他“马革裹尸”的信念，成为这个国家千百年来一笔巨大的精神财富，成为中国武士精神的象征与符号。
在马援弥留之际，他没有想到，此时一个巨大的阴谋正悄悄地酝酿着。南征兵团副将耿舒通过其兄长耿弇，将军队受疫疾传染而陷于困境的责任统统推到马援身上，而此时，与马援有过节的梁松也趁机在光武帝面前进谗言，诬陷马援。英明一世的光武帝刘秀竟然也头脑发昏，勃然大怒，撤销马援的侯爵位，此时马援病故，对这一切不得而知。然而刘秀仍然下令深查，其实这都是些莫须有的罪名，后赖马援旧交朱勃上书，力陈马援的功绩，此事方才告一段落。
马援之死，并没有影响到战争的结局。马援的战略，最后证明是正确的，虽然汉军付出了惨重的代价，伤亡人数超过两万人，绝大多数是死于疫疾。但是汉军占据壶头山之后，蛮族战士在汉军的围困之下，缺乏粮食，既饥饿，又疲惫。战役的最后阶段，双方比的是意志力，哪一方的意志力更胜一筹，将获得最后的胜利。
作为副将的耿舒在陷害马援上颇有本事，汉军最后的胜利，并不是他的功劳，而是马援兵团的监军宗均，宗均对诸位将领说：“现在我们伤亡很重，而敌军也处在崩溃的边缘，于今之计，不如我们假传圣旨，招抚他们，各位以为如何？”又是一次假传圣旨，所有的将领都不敢吭声。
宗均对将领们说：“忠臣在外，只要有利于国家安定的，必要时可以独断专行。”于是他象前辈冯奉世、陈汤那样，命令兵团司马吕种，带着一纸假圣旨，进入蛮族军营内，向蛮人宣扬政府的恩德与信誉，汉军主力则森然有序地在蛮人营地前列阵，以示兵威。
已经疲惫不堪的蛮族人内部出现了严重的分歧，最后主和派占了上风，刺杀了主战派的首领，接受宗均的招抚。这次规模浩大的南方叛乱，终于在马援去世后数月，完全平定。宗均以最后的胜利，为马援的戎马生涯画上了一个圆满的句号。
【三、向北出击】
公元46年的大饥荒与公元48年的南北两部分裂，使得刚刚中兴的匈奴汗国迅速走向衰弱。南匈奴归附东汉政府，东汉帝国的主要敌人是北匈奴，由于光武帝奉行休生养息的政策，疗治国家所受的战争创伤，拒绝大举发兵打击北匈奴。
建武中元二年（57年），光武帝刘秀去世，太子刘庄继位，史称“汉明帝”，明帝刘庄在两汉史中，也算得上是比较有作为的君王，基本上延续光武帝的政策，内政修明，是东汉王朝的一段黄金时代。
北匈奴对东汉边境仍时常骚扰，虽然北匈奴的实力走向衰弱，但仍然是中国边境威胁最大的国家。永平七年（64年），北匈奴派出使者抵达洛阳，要求与东汉帝国开通边境贸易。明帝刘庄希望通过改善双边贸易，互利互惠，减少与北匈奴的军事冲突，于是答应了匈奴人的请求。
东汉帝国与北匈奴便互通使者，开放边贸。
第二年（永平八年，65年），东汉帝国派遣越骑司马郑众出使北匈奴。
郑众出塞时，经过南匈奴的居地，南匈奴的重臣须卜骨都侯派人前来迎接。细心的郑众看到南匈奴的官员神色慌张、魂不守舍，便本能地起了疑心，特地留下几个人暗中侦察，果然发现了一个大大的阴谋。
原来须卜骨都侯得知东汉政府与北匈奴互派使节，大吃一惊，认为东汉政府靠不住，不如叛变，投降北匈奴，所以就秘密与北匈奴联系。然而就在这时，郑众的汉使团已经到达，他只有派人虚以应付，没想到被细心的郑众看破了。郑众派人在关隘处监视，抓到了须卜骨都侯派往北匈奴的使节。
郑众当即上书汉明帝：“政府应该派遣大将屯驻南匈奴的居地，以防止南、北匈奴之间的秘密往来。”汉明帝采纳了郑众的建议，在南匈奴居地附近设置了“度辽营”与“虎牙营”两个军事基地，以监视南匈奴。
郑众到了北匈奴的王庭，匈奴单于摆起大架子，要求郑众行叩拜礼，但是郑众坚决不从。单于大怒，下令将郑众关押起来，并且不提供水与火。此时正是三月，北方仍然非常寒冷，没有水尚且可以克服，要是晚上没有火温暖身子，很快便会冻僵了。
单于用意很明显，就是要逼迫郑众向自己屈膝。此时寒风呼啸，冻彻全身，郑众表现得异常坚强勇敢，他拔出佩刀，向看押他的匈奴士兵说：“我乃是堂堂汉使，如果你们如此非法拘押我，我宁可自杀也不愿受辱。”匈奴士兵听了一慌，赶忙向单于禀报，单于听罢心头一震，感叹道：“大汉的使节都是如此的刚强啊。”
郑众是第一位出使北匈奴的东汉使节，匈奴单于刚与东汉政府达成双边贸易的协定，如果此时汉使暴死在匈奴，这对匈奴也很不利。单于沉吟半晌，才徐徐说道：“把人放了吧。”
回到洛阳后，郑众向汉明帝刘庄汇报了出使匈奴的成果，但并没有说出他在匈奴宁死不受辱的英雄之举。
同年十月，汉明帝刘庄准备派遣使者第二次出使匈奴。郑众上书反对，他在奏章中说：“北匈奴之所以要汉帝国派遣使者，是为了离间汉帝国与南匈奴的关系，并且借此更好地控制西域三十六国。现在北匈奴在西域诸国大搞宣传，声称要与汉帝国和亲，这使西域中想要摆脱匈奴、归附汉室的国家深感绝望。如此一来，南匈奴将人心动摇，南匈奴久居汉地，对帝国的山川地势了如指掌，一旦产生反叛之心，将是帝国的心腹之患。”
汉明帝一心想以外交手段来羁縻匈奴，不仅不听郑众的劝谏，反倒让郑众第二次出使匈奴。郑众很不服气，再次上书：“臣前奉旨出使匈奴，不拜匈奴单于，结果单于派兵扣押臣，今日再度出使，必定再次受辱，臣诚不忍手持汉节向匈奴人叩拜，这有损大汉之强。”明帝仍然听不进去，郑众没有办法，只好动身启程，但半路上仍然继续上书明帝，据理力争。
明帝大怒，下令召回郑众，投入监狱中。
过了一段时间遇上大赦，郑众被释放返回家乡。后来明帝才从前来洛阳的北匈奴人口中得知郑众在出使西域时，宁死不向单于叩拜的英雄之举，明帝听罢咨嗟不已，差人打听郑众的下落，召回朝内，担任军司马一职。
汉匈两国恢复了边关贸易，但边境上的军事冲突始终存在。匈奴骑兵入寇帝国的北疆的事件时有发生，以致于帝国北部边关白天都必须要紧闭城门，以防止匈奴骑兵的偷袭。
明帝时代，由于多年的和平局面，使得社会经济发展迅速，国家实力大大增强，此时的东汉帝国，已经逐渐恢复到西汉时代的强盛时的水平，在这种背景下，北伐匈奴的呼声越来越高。
永平十五年（72年），主战派人士耿秉屡屡上书皇帝，请求发动北伐匈奴之役，以保护北疆的安全。耿秉在上书中提出自己的战略计划：“应当先出击白山（天山），控制伊吾，击破车师，然后与乌孙等国互相使节，以斩断匈奴人的右臂；在伊吾地区，驻有匈奴的南呼衍兵团，如果击破之，就等于折断匈奴人的左角；断匈奴右臂，复折其左角，然后就可以对匈奴本土发动正面攻击了。”
耿秉的上书得到了皇帝刘庄的认同与支持。东汉建国以来，政府一直对北匈奴的侵略持忍