之多，装备也非常先进，远远优于岛上日军。
过于自信的百武晴吉准备亲自到瓜岛坐镇指挥，他断言范德格里夫特根本不是他那威名赫赫的仙台第2师团的对手。他急令第38师团从婆罗洲开来与第2师团会合，企图集结2。5万人于10月8日对瓜岛发起总进攻。负责指挥的第2师团长龙山政男中将狂妄地宣称
为了配合百武，山本下令联合舰队全部出动，从特鲁克南下所罗门群岛。舰队编成有“翔鹤”、“瑞鹤”、“瑞风”、“隼鹰”、“飞鹰”5艘航空母舰，“金刚”、“榛名”、“比睿”、“雾岛”4艘战列舰，另有14艘轻、重巡洋舰、44艘驱逐舰。这是自中途岛海战以来联合舰队出动规模的最大的一次行动。统领舰队的仍是南云中将，山本给他的任务是配合百武中将在瓜岛发起的陆上进攻，随时捕捉和歼灭胆敢露面的美太平洋舰队，切断美军增援瓜岛的补给线。日本大本营对这次陆海军联合进攻夺取瓜岛的作战计划充满了信心。他们认为
在这一关键时刻，美太平洋舰队司令尼米兹上将冷静地分析了战局。他说
10月24日，在整整拖延了两周之后，百武中将在山本的催促下硬着头皮向瓜岛美军发起了进攻。是日夜，天空中乌云翻滚，雷电大作，大雨瓢泼而下。日军十兵冒着大雨开始向“血岭”爬行，一名士兵碰响了美军设置的带刺铁丝网。警戒散兵坑的一名美海军陆战队员通过战地电话悄悄发出警报
猛烈的火力打垮了日军的第一个攻击波，由于后面的那个美军团是用半自动步枪武装起来的，火力得到大大加强。日军在黑暗中不时掉进如泻的迫击炮火炸出的弹坑，滂沦的大雨加剧了日军的混乱。成班成排的日军疯狂吼叫着投掷手榴弹，一批接着一批向美军阵地逼进。然而，他们多数被机枪火力扫倒，那些好不容易突破前沿防线的日军与美军展开了激烈的肉搏战。在激战中整整一个纵队的日军士兵被平射炮火击中，全部士兵都血肉模糊地倒毙在地，尸体还保持着行军时的队列，一名美军机枪手，在黎明前共打了2。6万发子弹。最后连狂热的仙台武士也个个吓得目瞪口呆，溃败到丛林中隐蔽起来。无计可施的丸山只得向百武发电
已经在海上巡航了两个星期的联合舰队此时最为焦急。呆在特鲁克的山本深怕美太平洋舰队突然出现，联合舰队措手不及，遂在25日晚间向南云下令，鉴于百武中将将于夜间再次向瓜岛机场攻击，美舰队很可能在所罗门群岛东北海域出现，联合舰队应于26日设法将其消灭。他严令
那么此时哈尔西的舰队在哪里呢？早在24日，哈尔西便将他的全部家底亮了出来。由海军少将金凯德指挥的由“企业”号航空母舰和战列舰“南科达”号、巡洋舰“波特兰”号、“圣胡安”号以及8艘驱逐舰组成的第16特混舰队，与以“大黄蜂”号为核心的第17特混舰队正向东北进击，打算在圣克鲁斯群岛以北海区截击随时出现的日本联合舰队。
日美双方都在竭力进行空中搜索。只要先于对方发现目标，哪怕是一点点的领先，都有可能在南海创下奇迹。侦察的结果，双方都徒劳一场，虽然金凯德的飞机曾一度捕捉到南云舰队，可是由于云层和雷暴雨作怪，南云又溜掉了。
在山本等得不耐烦的同时，哈尔西也不明白为什么金凯德不对日本舰队发起进攻。他不断给金凯德发出命令
南云站在重型航空母舰“翔鹤”号的舰桥上，冷静地看着“瑞风”号撤离，他已经收到了他的侦察机发回的报告，说他们终于找到已搜索了整整5天的美国特混舰队：“方向东南，距离200海里，发现美航空母舰1艘和其他类型军舰5艘。”接到报告，他马上命令65架飞机出击。这些出击的飞机在天空中没有看到来自“大黄蜂”号的52架飞机，正向北飞来准备去攻击他们的航空母舰舰队。
8时59分，日本轰炸机从5100米的高空振翅俯冲下来，“企业”号一看来者不善，急忙躲入一片雷雨区，而暴露在开阔海面上的“大黄蜂”号却成了日本俯冲轰炸机和鱼雷机的主攻目标。一名日本飞行员驾驶着飞机，以神风突击队的自杀性俯冲，笔直地朝“大黄蜂”号的飞行甲板撞来、机上所带的两枚炸弹在飞机撞穿甲板的瞬间一起炸响，舰面上爆发出一团直冲云霄的巨大火焰。几分钟后，日本鱼雷机又从舰后低空而来，两条鱼雷命中了机舱部位，接着另有3颗炸弹穿透前甲板，卡住升降机，并在舰舱内部爆炸。10分钟的攻击就使“大黄蜂”号变成了一座燃烧的地狱，滚滚浓烟冲天而起，爆炸声此起彼伏。救火队立即奋勇抢救，驱逐舰也赶来了，设法抛缆营救这艘已失去行驶能力的军舰。
在这同时，由“大黄蜂”号起飞的第一批攻击飞机也使南云。的“翔鹤”号面临着生死考验。“无畏”式俯冲轰炸机一架接着一架穿过密集的高射炮火，向该舰俯冲，4颗炸弹命中了“翔鹤”号，在一道道夺目的闪光之后，接着便是一声声惊天动地的巨响。弹着点附近的炮手被炸得血肉横飞，几架着火的飞机被炽热的气浪掀入大海。飞行甲板炸开了4个大口子，钢板奇形怪状地向上翻卷着。不出几分钟，“翔鹤”号从船头到船尾都被吞没在熊熊烈火之中，船上的大炮被打哑了，南云不得不下令将他的司令旗移到一艘巡洋舰上去。不过南云还有资本，因为他已在1小时前派出了第二攻击波。
金凯德的处境却大为不妙。他已尽力而为，现正等待着出击的飞机返航，同时给战斗巡逻机加油为下步行动作准备。上午刚过10时，“南达科他”号突然从雷达上收到警报，敌人的第二次打击正从西北方50英里处逼近。
不一会儿，敌机越来越大，正在进入攻击位置。一声令下，美警戒舰只上一切能够对空射击的武器全部开火，“企业”号的防空火炮也咚咚射击。“南达科他”号战列舰新装的100多门4联装的40毫米炮大逞神威。红白相间的曳光弹弹道，在阳光的照耀下绚丽多彩。
24架俯冲轰炸机冒着密集的弹雨，发出尖厉的呼啸，连续不断向“企业”号俯冲，只见23颗炸弹从天上扶摇直下，“企业”号像一头发疯的野兽左躲右闪，飞行甲板大幅度倾斜，舰体剧烈震动，地勤人员都趴倒在甲板上，个个晕头转向。然而仍有两枚炸弹直接命中“企业”号，一股浓烟从舰首升降机后部冲天而起并随风逐渐扩大，很快笼罩了飞行甲板。另有一枚炸弹斜落在舰首左舷，一股水柱拔地而起。但是，这艘庞大的军舰仍然有足够的动力，闪避着可能遭到的鱼雷攻击，先后躲过了9枚鱼雷的攻击。
11时1分，“南达科他”号的雷达再次发现日攻击机群。这第三攻击波次是从“隼鹰”号上起飞的，共有29架、密集而凶狠的防空炮火根本不让日机靠近，一下子就击落了8架，其他飞机的攻击节奏也被打乱，投下的鱼雷无一命中，“企业”号再次死里逃生。只有“南达科他”号的前炮塔被击中，巡洋舰“圣胡安”号尾舵中弹受伤。
“企业”号实在难以忍受如此残酷疯狂的连续攻击，在回收了盘旋在空中、油料即将耗尽的飞机后，便夺路而逃退出了战斗。
但是南云不想让美国人跑掉。他一面让受伤的“瑞风”、“翔鹤”向北退出战斗，一面命令幸存下来的“隼鹰”、“瑞鹤”继续南下，追击美舰。下午1时刚过，第四攻击波次出发。卫小时后，从“瑞鹤”号上起飞的飞机发现了正被拖着行驶的“大黄蜂”号。倒霉的“大黄蜂”号又被日本鱼雷击中，舰长只得下令弃舰。随后赶来的“隼鹰”号的飞机，对其进行了最后一次攻击。“大黄蜂”号劫数已尽。为了不让日军俘走这艘因运载杜立特空袭东京而名扬四海的航空母舰，美驱逐舰向这艘弃舰发射了16枚鱼雷，其中9雷命中。当乘势赶来的日舰找到它时，它已经成了漂浮在海上的一堆废铁。为了泄恨，日舰再次补射了4枚鱼雷。至此，圣克鲁斯大海战（日本称南太平洋海战）就这样结束了。
圣克鲁斯大海战是太平洋战争开始以来，日本联合舰队同美太平洋舰队之间第4次大规模的决战。决战结果，山本五十六在战术上略胜一筹，击沉击伤美航空母舰各1艘，击沉美驱逐舰2艘，击伤美巡洋舰、战列舰和驱逐舰各卫艘。但是，山本五十六为此也付出了过于高昂的代价，两艘航空母舰遭到重创，再也无法参战，更为严重的是，与美军只损失74架飞机相比，日军却损失了100多架，特别是那些训练有素、实战经验丰富的飞行员，大部分瞑目大海，再也无法替补。山本五十六再也不敢继续将其航空母舰留在瓜岛附近了。盛怒之下的山本对南云彻底失望，遂将其解职。
日本联合舰队已是强弩之末，由于日美的工业潜力和补给潜力的差距，他本五十六所最不愿意看到的情况出现了
山本对此十分清楚。11月21日，陆军第8方面军司令今村均中将在赴腊包尔就任途中，到特鲁克岛拜见山本时，山本对他说
随着日本海空控制权的丧失，瓜岛的日军供给成了一个无法解决的问题。当时，瓜岛日军有2。5万人，由于美舰和美机的攻击，日本运输船只无法接近瓜岛。从11月22日开始，日本只好改由潜艇运送，或从驱逐舰上将密封的物品送到瓜岛海岸附近，再利用海浪的冲击力，将物品推到岸边。这种被称为“老鼠运输”的方法，很少能将物品送到日军手里。到了12月、瓜岛日军部队的饥饿状态越来越严重，米饭已是一种幻想，大部分人已经3个月没有见到大米了。蜥蜴及蛇是属于高级的享受，蝌蚪、贝类成为最主要的食物，也有吃蛆和人肉的。一个陆军上士在《瓜达尔卡纳尔战地诗集》中这样描写岛上日本官兵的悲惨情景
面容憔悴像傻瓜，
两眼失神似白痴。
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